Novembre 2020

Il vaccino buono

Baroukh M. Assael

Novembre 2020

Il vaccino buono

Il vaccino per la prevenzione delle infezioni da Covid 19 rappresenta senza dubbio la grande speranza per controllare la pandemia, ma ci troviamo di fronte a messaggi contraddittori. Da una parte, si invita alla prudenza, sostenendo che finora ci sono voluti diversi anni per lo sviluppo dei vaccini e che potrebbe essere imprudente arrivare a una approvazione affrettata che non darebbe sufficienti garanzie di efficacia e di sicurezza. D’altra parte, si prevede di distribuire le prime dosi già verso la fine di quest’anno, anzi sembra che Russia e Cina abbiano già implementato programmi di vaccinazione.

Non è difficile fare il punto della situazione, basta visitare alcuni siti molto ben documentati che illustrano lo stato delle ricerche precliniche e cliniche. Da questi sappiamo che i vaccini in sviluppo sono oltre 150 e che almeno 4 sono in fase di avanzata sperimentazione clinica, cioè fase 3, nella quale vengono vaccinate decine di migliaia di persone per verificare l’effettiva efficacia protettiva e la sicurezza. Le fasi precedenti si sono svolte in laboratorio o su animali da esperimento, quindi sono state fasi precliniche. Sono state seguite dalle cosiddette fasi 1 e 2, su piccoli gruppi di volontari sani, servite a verificare che il vaccino candidato stimolasse un’immunità potenzialmente protettiva, a scegliere la dose ritenuta ottimale e a stabilire che il vaccino non provocasse eventi avversi tali da rendere improponibile una sperimentazione allargata.

Effettivamente, le fasi preliminari hanno storicamente richiesto molti anni di studi, mentre nel caso del Covid19 si sono svolte in poche settimane. Bisogna però sapere che negli ultimi 20 anni si è fatta molta ricerca sui coronavirus per cercare vaccini per la SARS e per la MERS e che le tecnologie su cui si sono basate le ricerche per il Covid 19 sono innovative. Basti pensare che la maggior parte dei laboratori che stanno sviluppando il vaccino non ha mai visto il virus né avrebbe le capacità di lavorarci direttamente.  Molti laboratori hanno lavorato a partire dal codice genetico messo a disposizione della comunità scientifica internazionale già dalla sua prima identificazione in Cina, saltando una serie di fasi iniziali che richiedono conoscenze e logistiche adatte alle colture virali, tecnologie complesse per identificare e produrre le proteine da usare come vaccino e che, in passato, hanno richiesto anni di lavoro e ingenti investimenti.

L’aspetto tecnologico è importante per capire come mai la corsa veda impegnati così tanti laboratori che non hanno certamente le risorse per lo sviluppo completo del vaccino, mentre possono proporre innovative conoscenze biotecnologiche per le fasi iniziali sperando di destare l’interesse di aziende in grado di comprare le piattaforme e farsi carico di ulteriori sviluppi. C’è anche da dire che queste piattaforme potrebbero rivoluzionare il campo della vaccinologia sia per nuovi vaccini che per nuove combinazioni di vecchi vaccini. La posta in gioco è, dunque, molto più alta del “solo” Covid19.  Si può pensare che le aziende produttrici siano anche disponibili a concedere un prezzo politico per il Covid sia per i finanziamenti pubblici che hanno ricevuto che per aprire nuovi orizzonti nell’uso dei vaccini. Nessuno sa quanto la storia del Covid possa durare, ma vaccini se ne faranno ancora per molto tempo.

Le aziende impegnate nella fase 3 si sono certamente avvantaggiate di accordi rapidi con le autorità regolatorie che hanno creato percorsi preferenziali evitando lungaggini burocratiche. I dati di fase 1 e 2 sono stati pubblicati sulle riviste scientifiche, ma le autorità regolatorie richiedono dossier molto più documentati e hanno ora dimostrato di essere in grado di analizzarle in tempi molto contratti, permettendo di giungere rapidamente alla fase finale che, per un vaccino, si differenzia dalla fase 3 per i farmaci. Mentre questi possono essere studiati su poche centinaia di persone, o anche meno nel caso di malattie rare, il vaccino deve essere studiato su diverse migliaia di persone, perciò richiede il coinvolgimento di numerosi centri di sperimentazione, organizzazioni di monitoraggio e di raccolta dei dati, una complessa logistica, elaborazioni statistiche sofisticate. Questa fase deve essere condotta in doppio cieco, cioè né lo sperimentatore né la persona trattata, che aderisce volontariamente allo studio, sanno se sia stata somministrata una sostanza attiva oppure un placebo. Questo è il gold standard della ricerca clinica per garantire una valutazione oggettiva degli eventi favorevoli o avversi. Deve, in parallelo, esistere un comitato indipendente in grado di aprire in ogni momento i codici se si presentasse un evento grave. Almeno in un caso la sperimentazione di un vaccino è stata sospesa temporaneamente per un evento grave non ritenuto, poi, legato al vaccino. I comitati indipendenti possono anche condurre delle analisi ad interim. Si potrebbe verificare, prima della data di chiusura dello studio, che il vaccino non conferisce alcuna protezione, quindi la sperimentazione andrebbe sospesa, oppure la protezione potrebbe essere così evidente da rendere poco etico proseguire trattando una parte dei volontari con un placebo. Per questi motivi, l’interazione costante fra sponsor (azienda farmaceutica o ente promotore della ricerca), commissioni di esperti indipendenti e autorità regolatorie deve essere onesta e trasparente. Si sono sollevate serie critiche nei confronti di Paesi dove le autorità regolatorie sono sotto stretto controllo delle autorità politiche che potrebbero sollecitare, per motivi politici o propagandistici, interpretazioni favorevoli dei dati per arrivare rapidamente alla produzione del vaccino. Poteri e interessi devono essere bilanciati e chiari.

Le sperimentazioni stanno giungendo alla fine del reclutamento previsto (da circa 30 a 60 mila persone nei vari protocolli) quindi dovremmo essere rassicurati sul fatto che non si siano verificati eventi avversi gravi. Resta da capire quanto i vaccini saranno stati protettivi per decidere di un loro utilizzo su larga scala.

Potrà sembrare paradossale, ma la definizione di protezione non è univoca. Un vaccino potrebbe proteggere dal decorso grave della malattia e ridurre la mortalità, ma non, per questo, evitare forme lievi, oppure ancora evitare la manifestazione della malattia, ma non il contagio. Si può facilmente intuire che un vaccino in grado di evitare il contagio avrà un effetto sulla catena di trasmissione dell’infezione, quindi sulla diffusione del virus, mentre un vaccino che non eviti il contagio ma induca un’immunità in grado solo di ridurre la gravità della malattia ha un impatto diverso sull’epidemia. Nel primo caso potremmo pensare di indurre un’immunità di popolazione (immunità di gregge o herd immunity), nel secondo caso ridurremmo il peso sociale e umano della malattia, ma incideremmo poco sulla circolazione del virus, per esempio fra persone asintomatiche. Queste continuerebbero a rappresentare il veicolo di mantenimento del virus.

I protocolli di studio dei diversi vaccini hanno stabilito criteri di efficacia diversi. Si tratta di una fase molto delicata della progettazione di una fase 3. Chi conduce la sperimentazione decide gli obiettivi dello studio che, ovviamente, devono comprendere aspetti significativi dell’uso del vaccino, ma non sono criteri universali. Saranno le autorità regolatorie a stabilire se i dati prodotti giustifichino l’uso di ogni singolo vaccino. Quindi, i risultati anche se positivi, non saranno necessariamente confrontabili. Le decisioni dovranno prendere in seria considerazione questi aspetti comparativi. È poco probabile che le aziende abbiano nel breve/medio termine la capacità produttiva necessaria per coprire i bisogni mondiali, per cui potremmo trovarci nella condizione di usare contemporaneamente vaccini diversi e dovremo fare delle scelte.

Dobbiamo aspettare forse poche settimane perché gli studi arrivino a documentare la protezione vaccinale, ma si tratterà della protezione a breve termine, verificata su pochi mesi. I vari protocolli prevedono che, dopo la fine del reclutamento, l’osservazione duri ulteriori mesi per dimostrare la persistenza dell’immunità. Paradossalmente, l’approvazione precoce per un uso in emergenza potrebbe compromettere la valutazione della protezione a lungo termine. Dovremo capire come le aziende farmaceutiche intendano muoversi e trattare con le autorità regolatorie (FDA negli Stati Uniti, EMA per l’Europa, AIFA per l’Italia). Potrebbero scegliere la strada dell’approvazione in emergenza in attesa di ulteriori dati, oppure attendere il completamento degli studi. Le due strade potrebbero confliggere. Se vogliamo il vaccino presto potremmo dover rinunciare a una valutazione degli effetti a lungo termine.

Le autorità regolatorie dovrebbero legare la propria valutazione a una strategia globale di prevenzione. Il vaccino è solo uno strumento di una strategia più ampia di sanità pubblica. La capacità produttiva dei vaccini non sarà sufficiente almeno per mesi. Una campagna di vaccinazione di massa non sarebbe proponibile. Si dovranno individuare i gruppi a rischio a cui dare priorità. Le proposte includono gli operatori sanitari, le persone da impegnate nelle situazioni di emergenza, nei servizi essenziali oppure gli anziani su cui grava il massimo rischio di mortalità. I nostri servizi vaccinali sono tarati sostanzialmente sulle vaccinazioni universali dell’infanzia, quindi su pochi milioni di dosi e richiami vaccinali per i nuovi nati, circa 450 mila all’anno in Italia, a cui si aggiungono poche vaccinazioni per l’adulto. Non potrebbero garantire ulteriori coperture di 20-30 milioni di dosi all’anno per una campagna di immunizzazione di massa. Bisogna, quindi, prevedere l’ampliamento dell’offerta vaccinale reclutando ulteriori forze. Ma si porrà anche una questione logistica perché alcuni vaccini Covid19 richiedono temperature molto basse di mantenimento lungo tutta la filiera fino alla somministrazione. Quindi, chi vaccineremo? Chi vaccinerà? Dove si vaccineranno milioni di persone? Come creare una rete di distribuzione efficiente?

È, a mio parere, necessario ricorrere a una strategia di vaccinazione mirata, per gruppi a rischio. Si può aggiungere anche una strategia cosiddetta “ad anello”, vaccinando le persone a più stretto contatto con un soggetto infetto, come per esempio nei casi di infezioni da virus Ebola. Queste strategie hanno un costo minore e sono sostenibili dal sistema sanitario, ma hanno il difetto di non influenzare la circolazione del virus nella popolazione generale e non permetteranno di raggiungere coperture tali da creare un’immunità di popolazione (immunità di gregge). 

La strategia mirata sarà una strategia obbligata anche perché non disporremo per nessun vaccino di dati di protezione a lungo termine, né dati estesi di sicurezza. Mentre un certo grado di rischio e una protezione anche solo a breve termine possono essere accettabili per situazioni di emergenza o per far fronte a rischi elevati, non sarebbero né accettabili né praticabili per strategie di vaccinazione di massa. Resta quindi da capire come si pensa di utilizzare in Italia le 40 milioni di dosi che il nostro governo avrebbe cercato di garantirsi.

Fino a che non si potranno affrontare strategie di vaccinazione di massa e garantire coperture in grado di controllare la circolazione del virus, il vaccino dovrà essere inserito in una politica sanitaria più ampia dove continueranno ad avere importanza fondamentale l’individuazione di focolai, la diagnosi precoce, l’isolamento e la quarantena, e la capacità complessiva del sistema sanitario di reggere l’impatto di casi moderati o gravi. La speranza è che nei prossimi mesi si individuino strategie terapeutiche più efficaci/efficienti di quelle di cui oggi disponiamo. L’investimento in questo senso è immenso e sembra che con il Covid, in pochi mesi, un’enorme mole di ricerche finora molto “futuribili” stia arrivando a ricadute pratiche. I vaccini sono senz’altro una speranza, però ricordiamo che flagelli storici come la tubercolosi, la sifilide, la malaria o il colera hanno finito per essere debellati da provvedimenti di sanità pubblica e dalla disponibilità di terapie specifiche, pur non essendo riusciti a disporre di vaccini efficaci.

Questo articolo gratuito fa parte di una serie realizzata allo scopo di contribuire allo sforzo di far fronte alle conseguenze della pandemia. Se avete apprezzato questi articoli, considerate un abbonamento a Harvard Business Review Italia. È il modo migliore per aiutarci a rafforzare l’iniziativa.

Baroukh M. Assael Responsabile scientifico della rivista Il giornale della vaccinazione, Edizioni Minerva Medica. Autore di Il favoloso innesto, storia sociale della vaccinazione, Laterza Editore, e del Dizionario di Vaccinazione, Edizioni CIS. Già Direttore del Centro Fibrosi Cistica di Verona.

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